De toekomst is begonnen
Waarom was is de ontdekking van Yamanaka zo’n belangrijke ontdekking?
De ontdekking van Yamanaka was revolutionair omdat deze liet zien dat een volwassen cel veel flexibeler is dan wetenschappers lange tijd voor mogelijk achtten.
Een huidcel bevat hetzelfde DNA als een spiercel of een zenuwcel. Dat was natuurlijk al bekend. Men ging er echter van uit dat een gespecialiseerde cel haar identiteit definitief had vastgelegd.
Yamanaka liet zien dat dit niet klopt. Door vier speciale genen te activeren, kan een volwassen cel worden teruggebracht naar een veel jongere toestand.
Dat inzicht heeft verstrekkende gevolgen.
Kankercellen (bron: Wikipedia)
Het probleem: te veel van het goede
Er zat echter een belangrijk probleem aan deze ontdekking.
Wanneer de Yamanaka-factoren langdurig actief blijven, verandert een volwassen cel uiteindelijk weer in een stamcel.
Dat klinkt aantrekkelijk, maar meestal is dat niet wat je wilt.
Een spiercel moet immers een spiercel blijven.
Een zenuwcel moet een zenuwcel blijven.
Een levercel moet een levercel blijven.
Een volledige reset maakt een cel wel jonger, maar laat haar ook haar identiteit verliezen.
Bovendien ontstaat er nog een tweede risico. Stamcellen kunnen zich zeer snel delen. Wanneer dat proces niet goed wordt gecontroleerd, kan ongeremde groei ontstaan. En juist dat is een van de kenmerken van kanker.
De grote uitdaging voor onderzoekers is daarom: kunnen we een cel wel jonger maken, zonder dat zij haar identiteit verliest?
Nogmaals een korte herhaling met betrekking tot DNA en het epigenoom om alles nog duidelijker te maken.
Veranderen genen?
Nee.
Dat is een belangrijk punt.
De Yamanaka-factoren veranderen het DNA zelf niet. De genetische code blijft dezelfde. Wat verandert, is de manier waarop de cel die code gebruikt.
Je kunt het vergelijken met een boekenkast. De boeken blijven precies hetzelfde. Alleen de manier waarop ze zijn geordend verandert. Daardoor wordt andere informatie toegankelijk.
Een huidcel, een spiercel en een zenuwcel bevatten in principe hetzelfde DNA. Toch gedragen ze zich heel verschillend. Dat komt doordat iedere cel een andere selectie van genen gebruikt.
De vraag is dan: wat bepaalt welke delen van het DNA worden gebruikt en welke niet? Daarvoor moeten we kijken naar een tweede systeem in de cel: het epigenoom.
een voorstelling van het epigenoom als een omhulsel met luikjes
Het epigenoom speelt de hoofdrol
In de eerste delen van deze reeks zagen we dat het epigenoom bepaalt welke genen actief zijn en welke niet.
Je kunt het epigenoom zien als een dirigent die bepaalt welke instrumenten in een orkest spelen.
Bij een jonge cel verloopt die aansturing meestal zeer nauwkeurig.
Met het ouder worden raakt die regeling steeds minder precies.
De patronen die bepalen welke genen aan of uit staan, veranderen geleidelijk. Daardoor gaat een oude cel zich anders gedragen dan een jonge cel.
Hier komen de Yamanaka-factoren in beeld. Deze vier factoren kunnen namelijk ingrijpen in het epigenoom. Ze veranderen welke genen actief zijn en welke niet. Daardoor krijgt een volwassen cel weer kenmerken van een veel jongere cel.
Je zou kunnen zeggen dat de Yamanaka-factoren de dirigent een nieuwe partituur geven. De cel gaat daardoor niet langer het programma van een oude cel volgen, maar steeds meer het programma van een jonge cel.
Juist daarom zijn de Yamanaka-factoren zo belangrijk. Ze laten zien dat het epigenoom niet vastligt, maar onder bepaalde omstandigheden opnieuw kan worden ingesteld. Een van de wetenschappers die hierop voortborduurt is David Sinclair.
Veel wetenschappers geven aan dat slijtage van het epigenoom (door welke reden dan ook) de primaire oorzaak is van veroudering.
Herstel van die beschadiging houdt dus verjonging in.
David Sinclair
De informatie-theorie van veroudering
David Sinclair is stellig een van de bekendste onderzoekers op dit gebied. Volgens hem ontstaat veroudering niet alleen door schade aan cellen, maar ook doordat het epigenoom geleidelijk informatie verliest. De cel weet steeds minder goed welke genen wanneer actief moeten zijn.
Sinclair vergelijkt dit soms met een cd. De muziek staat nog steeds op de cd, maar de speler leest de informatie niet meer perfect af.
Daardoor klinkt de muziek minder goed.
Volgens Sinclair gebeurt iets vergelijkbaars in verouderende cellen.
We tonen een van de vele video’s waarop Sinclair dit concept uitlegt.
Is Aging Reversible?
A Scientific Look with David Sinclair | TEDxBoston
Klik hier om te zien hoe je Nederlandse ondertitels instelt. (Klik op de afbeeldingen om ze te vergroten)
- Klik op de CC knop
2. Klik op het tandwieltje
3. Klik op Subtitles
4. Klik op Auto translate
5. Klik op Dutch
6. Klaar
Deze TEDx-talk van dr. David Sinclair (Harvard Medical School) gaat over de revolutionaire verschuiving binnen de verouderingswetenschap en de mogelijkheid om biologische veroudering om te keren.
Hier is een gestructureerde samenvatting van de belangrijkste inzichten uit de video:
1. Een nieuwe visie op veroudering
Veroudering als medische conditie: Sinclair stelt dat veroudering de onderliggende oorzaak is van 90% van alle ziekten en suffering in de wereld. In plaats van het te accepteren als een ‘natuurlijk’ proces, moet het behandeld worden als een medische aandoening.
Levensverwachting: Hij voorspelt dat de eerste mens die 150 jaar oud zal worden al is geboren en dat toekomstige technologieën onze huidige verbeelding te boven gaan.
2. De Informatietheorie van veroudering, relatie met epigenoom en biologische klok
Vervanging van oude theorieën: De oude theorie dat antioxidanten en vrije radicalen de hoofdrol spelen bij veroudering is achterhaald.
Het epigenoom als de ‘CD-lezer’: Sinclair introduceert de Informatietheorie van Veroudering. Het DNA (de genetische code) is digitale informatie, vergelijkbaar met een compact disc (cd). Het epigenoom is de analoge ‘lezer’ die bepaalt welke genen aan of uit staan in specifieke cellen. Veroudering ontstaat door “krassen op de cd”, waardoor cellen hun identiteit en functie verliezen.
DNA-methylering (De Horvath-klok): Chemische markeringen (methylgroepen) op het DNA veranderen volgens een voorspelbaar patroon. Via algoritmes kan hiermee de exacte biologische leeftijd in plaats van de chronologische leeftijd worden gemeten.
3. De ingebouwde defensiemechanismen
Het lichaam heeft drie hoofdroutes om zich te verdedigen tegen veroudering, die reageren op milde stress en schaarste (adversity). We geven alleen de namen en de effecten:
mTOR: Reageert op vasten.
AMPK: Reageert op een lage energie- en suikerspiegel.
Sirtuïnes (SIRT): Een groep genen/eiwitten (Silent Information Regulators) die het epigenoom beschermen en herstellen. Ze worden geactiveerd door vasten, sporten en specifieke moleculen.
4: Wetenschappelijke doorbraken in het lab en de relatie met de Yamanaka-factoren?
Veroudering versnellen én terugdraaien: Door doelbewust krassen aan te brengen op het epigenoom van muizen, slaagde zijn team erin om genetisch identieke tweelingmuizen 50% sneller te laten verouderen.
NAD+-boosters: Het toedienen van moleculen zoals NMN (een brandstof voor sirtuïnes) zorgde in 2018 al voor de verjonging van het cardiovasculaire systeem bij oude muizen.
Yamanaka-factoren en cellulaire herprogrammering: Geïnspireerd door het werk van Shinya Yamanaka heeft het lab van Sinclair een subset van drie embryonale genen (Oct4, Sox2, Klf4 — afgekort OSK) gebruikt om cellen te verjongen zonder dat ze hun identiteit verliezen of tumoren worden.
Succesvolle experimenten: Met deze OSK-gentherapie herstelden ze beschadigde en verouderde oogzenuwen bij muizen, waardoor die weer konden teruggroeien en het gezichtsvermogen herstelde. Daarnaast testen ze dit op menselijke ‘mini-breinen’ (organoïden) in het lab, waarbij de elektrische activiteit na verjonging terugkeert. Bij oude muizen zorgde dit ervoor dat hun leervermogen herstelde.
5: Conclusies
We staan aan het begin van een biologische revolutie waarin we niet alleen veroudering kunnen vertragen, maar de biologische klok ook daadwerkelijk kunnen resetten. Sinclair sluit af met de boodschap dat de 22e eeuw volledig in het teken zal staan van het beheersen van onze biologie en de snelheid waarmee we ouder worden.
Dr David Sinclair is stellig de bekendste persoon als het om longevity gaat. Zijn stelling dat je veroudering kunt opvatten als een ziekte lokt ook de nodige kritiek uit. Dat neemt niet weg dat wat wetenschappelijk gevonden spectaculair is. Waar bestaat de voornaamste kritiek uit wetenschappelijke kringen uit?
Veroudering is geen ziekte
Sinclair stelt dat veroudering behandeld zou moeten worden als een ziekte. Veel gerontologen zijn het daar niet mee eens.
Hun argument:
Een ziekte is een afwijking van normaal functioneren.
Veroudering is een universeel biologisch proces dat iedereen doormaakt.
Door veroudering een ziekte te noemen, vervaagt het onderscheid tussen normale levensprocessen en ziekte.
Anderen vinden juist dat deze definitiekwestie weinig relevant is. Als je veroudering kunt vertragen, maakt de naam minder uit.
Resultaten bij muizen zijn geen resultaten bij mensen
Een groot deel van de spectaculaire bevindingen komt uit dieronderzoek.
Voorbeelden:
– levensduurverlenging bij muizen;
– verbetering van spierfunctie;
– herstel van gezichtsvermogen;
– epigenetische verjonging.
Critici wijzen erop dat:
– muizen geen mensen zijn;
– talloze behandelingen die bij muizen werken uiteindelijk bij mensen falen;
– veel longevity-interventies nog niet overtuigend klinisch zijn bewezen.
Dit is waarschijnlijk de meest gehoorde wetenschappelijke kritiek.
Waar vrijwel iedereen het wél over eens is
Opmerkelijk genoeg is er tegenwoordig veel minder discussie over enkele kernpunten die twintig jaar geleden nog controversieel waren.
Vrijwel alle onderzoekers erkennen nu dat:
– biologische leeftijd meetbaar is;
– het epigenoom een belangrijke rol speelt;
– leefstijl invloed heeft op verouderingssnelheid;
– verouderingsprocessen biologisch beïnvloedbaar zijn;
– sommige aspecten van veroudering in diermodellen gedeeltelijk omkeerbaar blijken.
De echte discussie gaat dus niet over de vraag óf veroudering beïnvloedbaar is, maar over:
– hoeveel invloed we werkelijk hebben;
– hoe sterk die effecten zijn;
– wanneer dit overtuigend bij mensen wordt aangetoond.
Juist daar bevindt Sinclair zich vaak aan de optimistische kant van het spectrum, terwijl veel andere gerontologen voorzichtiger formuleren. Dat verklaart waarom hij tegelijkertijd zo invloedrijk én zo omstreden is binnen de longevity-wereld.
Beantwoord eerst en klik dan pas op de vraag om te zien wat ons antwoord is
Vraag 1: Wat is volgens David Sinclair de belangrijkste oorzaak van veel ziekten?
Antwoord: Volgens Sinclair is veroudering de onderliggende oorzaak van ongeveer 90% van alle ziekten. Daarom vindt hij dat veroudering als een medische aandoening moet worden behandeld.
Vraag 2: Wat bedoelt Sinclair met de Informatietheorie van Veroudering?
Antwoord: Volgens deze theorie blijft het DNA grotendeels intact, maar raakt het epigenoom ontregeld. Daardoor verliezen cellen hun identiteit en functioneren zij minder goed, wat leidt tot veroudering.
Vraag 3: Welke drie belangrijke verdedigingssystemen tegen veroudering noemt Sinclair?
Antwoord: De drie belangrijkste systemen zijn:
mTOR
AMPK
Sirtuïnes (SIRT)
Vraag 4: Wat zijn de Yamanaka-factoren en waarvoor gebruikte het team van Sinclair ze?
Antwoord: De Yamanaka-factoren zijn genen die cellen kunnen terugbrengen naar een jongere toestand. Het team van Sinclair gebruikte drie van deze factoren (OSK: Oct4, Sox2 en Klf4) om verouderde cellen te verjongen zonder dat zij hun identiteit verloren.
Vraag 5: Wat is de belangrijkste wetenschappelijke kritiek op het werk van Sinclair?
Antwoord: De belangrijkste kritiek is dat veel spectaculaire resultaten zijn behaald bij muizen. Critici wijzen erop dat muizen geen mensen zijn en dat veel behandelingen die bij muizen werken uiteindelijk niet succesvol blijken bij mensen. Daarom is meer klinisch onderzoek nodig.