Kunnen oude cellen weer jonger worden?
Even een waarschuwing vooraf.
Om dit deel goed te volgen, is het aan te raden om eerst het deel "DNA, het epigenoom en je healthspan" door te nemen.
deel van “De Fontijn van de Eeuwige Jeugd” van Lucas Cranach (1546)
Het spannenste deel
Dit deel is misschien wel het meest spectaculaire onderdeel van deze reeks, omdat het direct ingaat op de vraag of verjonging mogelijk is. Eeuwenlang heeft die gedachte mensen gefascineerd, zoals te zien is op het beroemde schilderij De Fontein van de Jeugd van Lucas Cranach.
Lange tijd werd het idee van verjonging echter afgedaan als pure fantasie: onmogelijk en onhaalbaar. Toch lijken recente wetenschappelijke ontwikkelingen een ander beeld te schetsen. De bekende onderzoeker David Sinclair stelt zelfs dat veroudering in feite een ziekte is en daarom ook als een ziekte behandeld zou moeten worden.
In dit deel verkennen we de opmerkelijke uitkomsten van dat onderzoek.
Cellen en met name stamcellen spelen een hoofdrol
Hier zie je de eerste celdelingen.
Van stamcel naar huidcel
Toen je nog een embryo was, bestond je lichaam uit stamcellen.
Dat zijn bijzondere cellen die kunnen uitgroeien tot vrijwel elk type cel in het lichaam.
Tijdens de ontwikkeling gaan deze cellen zich stap voor stap specialiseren. Sommige worden spiercellen, andere zenuwcellen, huidcellen of levercellen. Tussen een stamcel en een volledig gespecialiseerde cel liggen verschillende tussenstadia.
Een huidcel ontstaat dus niet rechtstreeks uit een stamcel. Eerst ontstaan minder gespecialiseerde voorlopercellen die zich geleidelijk verder ontwikkelen tot die huidcel. Je kunt deze tussenstadia zien als eerdere fasen in de ontwikkeling van de uiteindelijke cel.
Lange tijd dachten wetenschappers dat dit een eenrichtingsweg was. Zodra een cel eenmaal gespecialiseerd was, kon zij niet meer terug naar een eerdere toestand. Een huidcel bleef een huidcel en een zenuwcel bleef een zenuwcel.
Althans, dat dachten we.
Shinya Yamanaka (bron: Wikipedia)
Een bijzondere ontdekking
De ontdekking van de zogenaamde Yamanaka-factoren liet zien dat het bestaande beeld niet klopt. Onder bepaalde omstandigheden kunnen volwassen cellen worden teruggebracht naar een veel jongere, minder gespecialiseerde toestand.
Dat inzicht veranderde onze kijk op veroudering en celontwikkeling ingrijpend.
De Japanse onderzoeker Shinya Yamanaka ontdekte in 2006 dat vier specifieke genen bij het terugbrengen naar een jongere cel een belangrijke rol spelen. We spreken dan van de 4 Yamanaka-factoren.
Deze genen bevatten de bouwinstructies voor eiwitten die als een soort hoofdschakelaars werken. Zij bepalen welke andere genen in een cel actief zijn en welke niet.
De vier genen zijn:
• Oct4
• Sox2
• Klf4
• c-Myc
Samen worden de eiwitten die door deze genen worden geproduceerd de Yamanaka-factoren genoemd.
Voor de meeste mensen zijn deze namen niet zo belangrijk. Veel belangrijker is wat deze hoofdschakelaars doen. Wanneer zij actief worden, kunnen zij een volwassen cel als het ware terugbrengen naar een veel jongere toestand. De cel verliest een deel van haar specialisatie en krijgt weer eigenschappen van een stamcel.
Je kunt het vergelijken met een computer die wordt teruggezet naar de fabrieksinstellingen. De oorspronkelijke informatie blijft aanwezig, maar het systeem keert terug naar een eerdere toestand en kan opnieuw worden ingesteld.
embryonale stamcellen en volwassen stamcellen De pijl links suggereert dat één enkele geïsoleerde stamcel direct splitst in óf een zenuwcel, óf een spiercel, óf een levercel. In werkelijkheid is dit een complex proces met veel tussenstappen (progenitorcellen) waarin de cel steeds een stapje specifieker wordt.
Twee soorten stamcellen
Is het theoretisch mogelijk om biologisch volledig te verjongen? Om die vraag te beantwoorden, moeten we eerst kijken naar stamcellen. Zij vormen de basis van de ontwikkeling, het onderhoud en het herstel van ons lichaam.
Embryonale en volwassen stamcellen
Embryonale stamcellen zijn pluripotent. Dat betekent dat zij nog niet gespecialiseerd zijn en kunnen uitgroeien tot vrijwel elk type cel in het lichaam.
Volwassen stamcellen zijn beperkter. Zij komen onder andere voor in het beenmerg, de huid en de lever. Hun belangrijkste taak is het vervangen en herstellen van beschadigde cellen. Meestal kunnen zij alleen uitgroeien tot een beperkt aantal verwante celtypen.
filmtrilogie
Kan een cel terug in de tijd?
Lange tijd dachten wetenschappers dat een gespecialiseerde cel haar identiteit voorgoed had vastgelegd. Een huidcel bleef een huidcel en een spiercel bleef een spiercel.
Onderzoek van de afgelopen twintig jaar liet echter zien dat cellen veel flexibeler zijn dan gedacht. Met behulp van de Yamanaka-factoren kunnen wetenschappers een volwassen cel gedeeltelijk terugbrengen naar een jongere, minder gespecialiseerde toestand.
Het DNA verandert daarbij niet. Wat verandert, is de manier waarop de cel haar genetische informatie gebruikt. De cel wordt als het ware teruggezet naar een eerdere fase van haar ontwikkeling.
Dit inzicht vormt de basis van veel modern onderzoek naar verjonging en regeneratieve geneeskunde.
De volgende video geeft een mooi overzicht.
We geven ook een samenvatting waarbij bepaalde termen worden uitgelegd.
De video “How To Make Stem Cells | Yamanaka Factors” van het kanaal Sciencerely legt uit hoe de Japanse wetenschapper Shinya Yamanaka een methode ontdekte om van gewone cellen (zoals huidcellen) stamcellen te maken [00:53]. Deze ontdekking leverde hem in 2012 de Nobelprijs op [01:15]. Hier een overzicht van de belangrijkste punten uit die video. De aangegeven tijdstippen zijn momenten op de tijdlijn van de video.
Wat zijn stamcellen, welken soorten kennen we en waarom zijn ze belangrijk?
Antwoord:
Eigenschappen: Stamcellen kunnen zichzelf vernieuwen en hebben het vermogen om te veranderen in gespecialiseerde cellen (zoals spier- of zenuwcellen). Dit proces heet differentiatie [01:51]. We hebben hier in het voorafgaande al de nodige tekst en uitleg voor gegeven
Embryonale versus volwassen stamcellen: Embryonale stamcellen zijn pluripotent: ze kunnen nog alle (vandaar de naam pluri) celtypen van het lichaam worden [02:26]. Volwassen stamcellen (zoals in je beenmerg of lever) zijn beperkter en noemen we multipotent of unipotent [02:36]. Multipotent betekent dat ze zich tot een aantal cellen kunnen ontwikkelen en unipotent betekent dat ze kunnen uitgroeien tot één bepaalde celtype.
Het ethische voordeel: Dankzij Yamanaka’s ontdekking kunnen wetenschappers nu zelf pluripotente stamcellen maken uit volwassen weefsel, waardoor het opofferen van embryo’s voor onderzoek niet meer noodzakelijk is [01:06].
De ontdekking van de Yamanaka-factoren
Stamcellen danken hun unieke eigenschappen aan specifieke genen die in normale, volwassen cellen ‘uit’ staan [04:17]. Yamanaka wilde weten of hij volwassen cellen kon dwingen weer stamcellen te worden door deze specifieke genen te activeren [04:51].
In 2006 selecteerde hij 24 kandidaat-genen [06:00]. Door cellen te infecteren met verschillende combinaties hiervan, ontdekte hij dat er slechts 4 specifieke genen nodig zijn om een huidcel (fibroblast) te herprogrammeren tot een stamcel [05:04, 06:36]. Deze genen noemen we de Yamanaka-factoren:
Oct3/4
Sox2
Klf4
c-Myc
De stamcellen die op deze manier worden gemaakt, heten induced pluripotent stem cells (iPS-cellen) [05:25].
Toepassingen en het grote risico
Kansen: iPS-cellen kunnen in de toekomst gebruikt worden om organen of weefsels te kweken voor transplantatie [07:06]. Omdat deze cellen van de patiënt zelf gemaakt kunnen worden, is de kans op afstoting door het immuunsysteem minimaal [07:22].
Het risico (Kanker): Stamcellen en kankercellen lijken erg op elkaar omdat ze allebei snel delen [07:51]. Een van de Yamanaka-factoren (c-Myc) is zelfs een bekend gen dat kanker kan veroorzaken [08:03]. Daarnaast gebruikte het oorspronkelijke experiment virussen om de genen in te brengen, wat het DNA permanent kan beschadigen [08:18]. Wetenschappers zoeken daarom naar veiligere methoden (zoals het gebruik van RNA) [08:32].
Eerste succesvolle resultaten
Ondanks de risico’s werd in 2014 de eerste klinische test op een mens uitgevoerd [08:37]. iPS-cellen van een patiënt met maculadegeneratie (een oogaandoening die leidt tot blindheid) werden omgevormd tot netvliescellen en teruggeplaatst in het oog [08:42]. Deze behandeling was succesvol: de achteruitgang van het zicht stopte en verbeterde zelfs [08:58]. Momenteel lopen er ook onderzoeken voor de behandeling van onder andere hartaandoeningen, diabetes en dwarslaesies [09:03].
Vier punten om vervolgens te overdenken
1. Waarom is dit zo interessant?
De ontdekking van de Yamanaka-factoren was zo belangrijk omdat zij voor het eerst liet zien dat veroudering en specialisatie van cellen ook onomkeerbaar zijn.
Tot dat moment gingen veel wetenschappers ervan uit dat een cel zich maar in één richting kon ontwikkelen: van stamcel naar gespecialiseerde cel. Een huidcel bleef een huidcel en een oude cel bleef een oude cel.
Yamanaka liet zien dat dit niet klopt. Door slechts vier genen te activeren kon een volwassen huidcel worden teruggebracht naar een toestand die sterk lijkt op die van een embryonale stamcel. Dat betekende dat de cel als het ware een deel van haar “biologische geschiedenis” kon wissen.
Dat inzicht heeft grote gevolgen voor het onderzoek naar veroudering.
Naarmate we ouder worden, veranderen niet alleen onze organen, maar ook onze cellen. Hun epigenoom raakt geleidelijk ontregeld. Genen die actief zouden moeten zijn, worden minder actief en andere genen juist meer. Wetenschappers spreken soms van verlies van cellulaire identiteit.
2. Zonder volledige reset?
De Yamanaka-factoren laten zien dat die veranderingen niet per definitie permanent zijn. Als een cel kan worden teruggebracht naar een jongere toestand, dan rijst automatisch de vraag:
Kunnen we verouderde cellen ook verjongen zonder ze volledig terug te brengen naar een stamcel?
Precies daar richt een groot deel van het huidige longevity-onderzoek zich op.
Het probleem is namelijk dat een volledige herprogrammering risico’s heeft. Een huidcel die weer een stamcel wordt, verliest haar functie. Bovendien kan ongecontroleerde groei leiden tot tumoren.
3. Gedeeltelijke herprogrammering
Daarom onderzoeken wetenschappers tegenwoordig vooral gedeeltelijke herprogrammering (partial reprogramming). Daarbij worden de Yamanaka-factoren slechts kort of gedeeltelijk geactiveerd. Het doel is niet om een huidcel weer een stamcel te maken, maar om de biologische leeftijd van de cel terug te draaien terwijl zij haar functie behoudt.
Bij proefdieren zijn daarmee al opmerkelijke resultaten bereikt. Onderzoekers zagen verbeteringen in:
herstel van beschadigd weefsel;
spierfunctie;
zenuwfunctie;
gezichtsvermogen;
epigenetische leeftijd.
4. Een andere visie op verouderen
We zien een nieuwe gedachte over veroudering ontstaan:
Als een cel jonger kan worden zonder haar identiteit te verliezen, dan is veroudering misschien niet alleen een onvermijdelijk proces, maar ook een proces dat gedeeltelijk kan worden teruggedraaid.
Dat is de reden waarom de ontdekking van Yamanaka vaak wordt gezien als een van de belangrijkste doorbraken in de moderne longevity-wetenschap. Zij vormde de eerste experimentele aanwijzing dat biologische leeftijd mogelijk beïnvloedbaar is. Niet omdat we het DNA veranderen, maar omdat we de manier waarop de cel dat DNA gebruikt opnieuw kunnen instellen.
Als die aanpak ooit veilig bij mensen kan worden toegepast, zou zij mogelijk ook bijdragen aan een langer leven (vergroten van de lifespan). Daarom behoort gedeeltelijke herprogrammering tegenwoordig tot de meest onderzochte onderwerpen binnen de longevity-wetenschap.
Vragen of opdrachten
In deze cursus kom je soms vragen of opdrachten tegen. Laat je daar vooral niet door afschrikken! Je bent namelijk nergens toe verplicht. Ze zijn puur bedoeld als extra verdieping voor wie daar zin in heeft. Voel je dus vrij om ze lekker over te slaan.