We begrijpen nu wat het epigenoom inhoudt. We hebben daarbij de vergelijking getrokken met de chefkok die bepaalt welk recept uit het kookboek (DNA/genen) wordt gebruikt.
De belangrijkste stap voorwaarts is dat naast het in kaart brengen van het menselijk genoom (Het Human Genoomproject, 2003) nu het epigenoom in kaart is gebracht door het Human Epigenome Consortium.
Maar het “in kaart brengen” van het epigenoom betekent niet dat we één vaste kaart maken, maar dat we systematisch vastleggen hoe genen worden aan- en uitgezet — en hoe dat verandert onder invloed van leeftijd en leefstijl.
Kortom het in kaart brengen betekent hier dat we alle kennis die we verzamelen rond dat epigenoom op een gestructureerde manier vastleggen.
Het gaat er bij het epigenoom natuurlijk om dat je kennis over metingen vooral gestructureerd kunt opslaan zodat je metingen beter kunt interpreteren.
In feite gebeurt er dit door:
1. Het meten
Je meet op duizenden tot miljoenen plekken (CpG-sites) waar methylatie zit. Dat levert een enorme hoeveelheid data op.
2. Het structureren
Die data wordt geordend:
– per gen
– per celtype
– per leeftijdsgroep
– per gezondheidstoestand
3. Het opbouwen van referenties
Door heel veel mensen te meten, ontstaan patronen:
– wat hoort bij jong?
– wat hoort bij oud?
– wat hoort bij ziekte?
Zo ontstaan de zogenaamde referentiekaarten.
4. Het interpreteren
Aan de hand van die referentiekaarten krijgt een individuele meting pas betekenis:
– loopt iemand voor of achter op zijn biologische leeftijd?
– welke systemen staan onder druk?
Dit is waar toepassingen zoals de epigenetische klok (bijv. die van Steve Horvath) vandaan komen. We gaan er in het laatste gedeelte dieper op in.
We introduceren nu een nieuw begrip: de histon.
Je kunt histonen zien als kleine “klosjes” waar het DNA omheen is gewikkeld.
In één menselijke cel zit ongeveer twee meter DNA. Dat moet worden opgeborgen in een celkern die maar een paar micrometer groot is. Daar is dus een slimme manier voor nodig.
Wat zijn histonen?
Histonen zijn bolvormige eiwitten die werken als een soort spoel. Het DNA wikkelt zich om de histonen.
Een groep van acht histonen met daaromheen gewikkeld DNA noemen we een nucleosoom.
histon: een eiwit waar DNA zich omheen wikkelt, als een klosje voor draad
We hebben eerder gezien dat er vlaggetjes op het DNA kunnen worden geplaatst (methylering). Die vlaggetjes geven aan of een gen gebruikt mag worden of niet. Nu komt daar een tweede mechanisme bij: de histonen.
Histonen bepalen hoe strak of los het DNA is opgerold.
Je kunt het vergelijken met een draad die strak om een klos is gerold, met als gevolg:
(1) Strak opgerold (gen uit). Als het DNA strak om de histonen zit gewikkeld, kan de cel er niet goed bij. Het gen staat dan uit.
(2) Losser opgerold (gen aan). Als het DNA losser om de histonen zit, kan de cel het wel aflezen. Het gen staat dan aan.
Hoe werken deze twee samen?
Je kunt het zo zien:
(a) Histonen bepalen of het betreffende gedeelte van het DNA open of dicht ligt
(b) Vlaggetjes (methylering) geven extra signalen m.b.t. het aan of uit staan van bepaalde delen van het DNA.
Samen bepalen ze het mechanisme van het epigenoom.
We gaan er niet verder op in.
Nogmaals een foto van een DNA-streng. Wat zie je hier precies? Dit soort beelden uit een elektronenmicroscoop worden vaak beschreven als: (1) “kralen aan een ketting” (beads on a string) (2) De draad = DNA (3) De bolletjes = nucleosomen (dus: DNA gewikkeld om een groep van 8 histonen)
Antwoord: Histonen zijn eiwitten waar het DNA omheen is gewikkeld. Je kunt ze zien als kleine klosjes waarop het DNA wordt opgerold.
Antwoord: Een nucleosoom is een groep van acht histonen met daaromheen gewikkeld DNA.
Antwoord: Strak opgerold: de cel kan er niet bij → het gen staat uit.
Los opgerold: de cel kan het aflezen → het gen staat aan.
Antwoord: Methylering (vlaggetjes) geeft extra signalen of een gen aan of uit moet staan.
Samen vormen ze het epigenoom.
Het historisch onderzoek bij slachtoffers van de hongerwinter is hét klassieke voorbeeld van epigenetische overerving. De traumatische ervaringals gevolg van de hongersnood zorgde voor chemische markeringen op het DNA (methylering) en die markeringen werden doorgegeven aan volgende generaties, zonder dat de genetische code zelf veranderde.
Erfelijkheid hoort absoluut thuis onder de eigenschappen van het epigenoom.
2. Klik op het tandwieltje
3. Klik op Subtitles
4. Klik op Auto translate
5. Klik op Dutch
6. Klaar
De video van Dr. Karl Goldkamp legt uit hoe de Nederlandse Hongerwinter (1944-1945) diende als een onbedoeld wetenschappelijk experiment dat de basis legde voor de epigenetica.
De essentie
Door een Duitse blokkade daalde de calorie-inname in West-Nederland naar circa 500 kcal per dag. Wetenschappers ontdekten decennia later dat deze hongersnood de methyleringscyclus (het proces dat genen aan- of uitzet) bij ongeboren kinderen verstoorde. Hoewel hun DNA-code niet veranderde, werd de expressie van hun genen blijvend aangepast.
Belangrijkste gevolgen
Programmering van ziekte: Baby’s die tijdens de vroege zwangerschap aan honger werden blootgesteld, ontwikkelden op volwassen leeftijd vaker obesitas, diabetes en schizofrenie. Hun lichaam was ingesteld op schaarste, maar kwam terecht in een wereld van overvloed.
Overdraagbaar: Deze aanpassingen bleken dus overdraagbaar op volgende generaties (kleinkinderen).
Coeliakie-doorbraak: Door de afwezigheid van tarwe tijdens de hongersnood ontdekte men per toeval dat gluten de oorzaak zijn van coeliakie.
Conclusie
De conclusie is dat de omgeving in de baarmoeder cruciaal is voor de gezondheid later in het leven; dit concept staat bekend als de fetal origins of adult disease.
Juist omdat het om heel erg veel gegevens gaat, speelt AI inmiddels een onmisbare rol bij dit onderzoek.
Naast de manier waarop DNA om histonen wordt opgerold en het feit dat epigenetische kenmerken deels erfelijk kunnen zijn, zijn er nog enkele belangrijke eigenschappen van het epigenoom. Een eerste punt is dat het epigenoom dynamisch is: het verandert voortdurend onder invloed van leefstijl, voeding, stress en omgeving.
Daarnaast is het epigenoom cel-specifiek. Hoewel alle cellen hetzelfde DNA hebben, bepaalt het epigenoom welke genen in een bepaalde cel actief zijn. Zo ontstaat verschil tussen bijvoorbeeld een spiercel en een zenuwcel. Verder is het epigenoom omkeerbaar. Dat betekent dat veranderingen niet definitief zijn, maar in principe kunnen worden aangepast. Dit maakt het epigenoom zo interessant voor longevity: we kunnen het mogelijk beïnvloeden.
Tot slot speelt het epigenoom een rol bij veroudering en ziekte. Veranderingen in deze “regelknoppen” van het DNA hangen samen met hoe snel we ouder worden en hoe gezond we blijven.
Op dat laatste gaan we in het volgende hoofdstuk dieper in.